Questão 59 — UNIFESP 2020

Alternativa Correta: E.

O caso clínico retrata uma história familiar clássica e exuberante de Síndrome de Câncer de Mama e Ovário Hereditário (HBOC — Hereditary Breast and Ovarian Cancer):

• Caso índice com câncer de mama diagnosticado em idade muito precoce (35 anos);

• Parente de primeiro grau (mãe) com diagnóstico precoce de câncer de ovário (40 anos);

• Parente de segundo grau (tia materna) falecida por adenocarcinoma de pâncreas aos 46 anos.

1. Genética e Biologia Molecular da Síndrome:

• A síndrome de HBOC é causada predominantemente por variantes patogênicas nos genes BRCA1 (cromossomo 17q21) e BRCA2 (cromossomo 13q12), além de outros genes de moderada/alta penetrância como PALB2, TP53 e CHEK2.

• Tanto o BRCA1 quanto o BRCA2 são genes supressores de tumor. As proteínas sintetizadas por esses genes desempenham papel fundamental no complexo sistema de reparo de quebras de fita dupla de DNA pela via de recombinação homóloga, mantendo a estabilidade genômica celular.

• Por se tratar de uma síndrome hereditária de predisposição ao câncer, a alteração molecular primária consiste em uma mutação GERMINATIVA (herdada dos gametas e, portanto, presente em todas as células nucleadas do organismo), e não em uma mutação puramente somática (que estaria restrita apenas ao clone de células tumorais).

• De acordo com a clássica hipótese dos dois eventos de Knudson (two-hit hypothesis), o indivíduo herda uma cópia mutada germinativa em todas as suas células; a inativação ou perda do segundo alelo funcional por evento somático ao longo da vida desencadeia a carcinogênese.

2. Padrão de Herança:

• A HBOC tem padrão de herança autossômico dominante com penetrância incompleta. Afeta igualmente homens e mulheres em termos de transmissão genética (50% de probabilidade de transmissão aos descendentes por indivíduo portador heterozigoto), embora o fenótipo clínico oncológico seja muito mais evidente em mulheres (risco cumulativo de até 70-80% de câncer de mama e até 40-50% de câncer de ovário). Homens portadores também apresentam riscos elevados de neoplasias (câncer de próstata, câncer de mama masculino e de pâncreas).

3. Conduta Clínica e Redução de Morbimortalidade:

• Pacientes com mutação germinativa comprovada em BRCA1/2 beneficiam-se amplamente de programas de rastreamento intensificado (mamografia e ressonância magnética mamária anual a partir dos 25-30 anos) e cirurgias profiláticas redutoras de risco (salpingo-ooforectomia bilateral profilática entre 35-40 anos e mastectomia bilateral redutora de risco), medidas que reduzem comprovadamente a mortalidade global e específica por câncer.

Análise detalhada das alternativas:

• Alternativa A (Incorreta): Variantes somáticas ocorrem apenas no tecido do tumor e não são transmissíveis; as síndromes familiares decorrem obrigatoriamente de variantes germinativas herdadas.

• Alternativa B (Incorreta): O padrão é autossômico dominante, manifestando-se em gerações sucessivas através de homens ou mulheres portadores.

• Alternativa C (Incorreta): Não se trata de herança ligada ao cromossomo X. Os genes BRCA1 e BRCA2 estão localizados nos autossomos (cromossomos 17 e 13, respectivamente).

• Alternativa D (Incorreta): Exige condutas profiláticas e de vigilância altamente específicas, as quais trazem imenso impacto positivo na sobrevida dessas pacientes.

• Alternativa E (Correta): Corretamente define a patogênese da síndrome: mutações germinativas em genes com função de supressão tumoral.