Questão 68 — UNIFESP 2022

Alternativa Correta: D.

A Fibrose Cística (Mucoviscidose) é uma doença genética clássica de padrão de herança autossômica recessiva, provocada por variantes patogênicas com perda de função no gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), situado no braço longo do cromossomo 7 (7q31.2).

Para a confirmação diagnóstica por método molecular (genético), os critérios internacionais (Cystic Fibrosis Foundation - CFF / OMS) e diretrizes pediátricas determinam que:

• O indivíduo deve possuir variantes sabidamente patogênicas em ambos os alelos (mutação bialélica): seja em homozigose (mesma variante patogênica herdada de ambos os genitores, como a variante A em homozigose: F508del/F508del) ou em heterozigose composta em posição trans (duas variantes patogênicas distintas, uma no alelo de origem materna e outra no alelo de origem paterna).
• A configuração em trans significa que cada uma das variantes patogênicas (A e B) está situada em um dos dois cromossomos homólogos. Dessa forma, nenhum dos dois alelos do gene CFTR codifica uma proteína de canal de cloro funcional, resultando no fenótipo da doença.
• Por outro lado, se duas variantes patogênicas estiverem em cis, ambas ocupam o mesmo cromossomo (herdadas de um mesmo genitor). O alelo homólogo no outro cromossomo permanece selvagem (normal e funcional). O indivíduo, portanto, é apenas um portador heterozigoto assintomático (carreador são).
• Variantes de significado incerto (VUS - variante C) ou benignas (variante D) não satisfazem os critérios de patogenicidade para diagnóstico molecular.

Logo, o diagnóstico molecular definitivo de fibrose cística fica confirmado com a presença das variantes patogênicas A e B em trans.